Новини з Великої Британії минулого року про народження восьми здорових дітей у матерів, які є носіями мутацій, що викликають захворювання, у мітохондріях, показали перспективність новаторської репродуктивної техніки, відомої як “ЕКЗ з трьома батьками”. Довгоочікувані результати, схоже, свідчили про те, що процедура, офіційно названа технікою заміщення мітохондрій (MRT), може зменшити ризик успадкування немовлятами іноді смертельних захворювань, і викликали надії, що інші країни, такі як США, де MRT заборонено, незабаром можуть дозволити її.
Але навіть тоді, коли регулятори та дослідники в Австралії, другій країні, що прямо легалізувала цю спеціалізовану техніку, готуються розпочати власний національний експеримент з MRT, деякі вчені та етики переглядають потенційні ризики та переваги технології, яка поєднує гени матері та батька з ДНК без мутацій у мітохондріях донорської яйцеклітини. Нові дані з Великої Британії, а також кілька невеликих пілотних досліджень з клінік фертильності в інших частинах світу ставлять під сумнів, чи справді запобігання мітохондріальним захворюванням є найкращим першим застосуванням MRT.
“Загальний публічний погляд може полягати в тому, що це дуже безпечно і низькоризиково, але це просто не так”, — сказав Берт Смітс, професор клінічної геноміки, який вивчає мітохондріальні захворювання в Маастріхтському університеті в Нідерландах.
До цього часу заперечення проти MRT в основному зосереджувалися на її розширенні як засобу лікування безпліддя. Розслідування STAT, опубліковане в понеділок, показало, що клініки ЕКЗ у всьому світі пропонують її літнім жінкам, які відчайдушно прагнуть мати біологічно пов’язаних дітей, незважаючи на слабкі докази її ефективності для них. Але деякі вчені тепер стверджують, що ретельно проведені дослідження, спрямовані на лікування важких форм безпліддя, можуть бути найетичнішим способом безпечної розробки MRT.
Смітс входить до наглядового комітету, який розглядає та затверджує заявки пацієнтів на отримання MRT у Ньюкаслському університеті — єдиній клініці у Великій Британії, яка наразі має ліцензію на її проведення. Саме в Ньюкаслі на початку 2000-х років було розроблено один з основних методів MRT, відомий як перенос пронуклеусів. Він передбачає створення ембріонів як від біологічної матері, так і від донора яйцеклітини, а потім заміну ядерної ДНК одного ембріона на ДНК іншого.
Дані, опубліковані в 2010 році ньюкаслськими вченими, показали, що в лабораторних експериментах лише невелика кількість материнських мітохондрій, що несуть мутації — менше 2% — виявлялася в реконструйованих ембріонах. Техніка виглядала безпечною і демонструвала перспективність у запобіганні мітохондріальним захворюванням, хоча й не дуже ефективно (що означає, що багато ембріонів не виживали в процесі).
Невдовзі після того, як британські регулятори почали приймати заявки від клінік на надання MRT, картина стала складнішою. Шукхрат Міталіпов, біолог розвитку з Університету охорони здоров’я та науки Орегону, розробляв власний метод MRT, який називається переносом материнського веретена. Він полягав у перенесенні генетичного матеріалу матері в донорську яйцеклітину зі здоровими мітохондріями перед заплідненням, коли хромосоми яйцеклітини розташовані у структурі, яка називається веретеном.
У 2009 році лабораторія Міталіпова повідомила про народження перших у світі мавп після переносу материнського веретена. Тварини виглядали здоровими, без слідів мітохондріальної ДНК від початкових яйцеклітин. Але коли його група пробувала цю техніку в лабораторії з людськими яйцеклітинами, вони помітили щось дивне.
Незважаючи на вдосконалення переносу веретена до такої міри, що його лабораторія могла замінити до 99% дефектних мітохондрій здоровими, аналізи, проведені одним з його постдокторантів, показали, що невелика кількість проблемних мітохондрій, які встигли прикріпитися до веретена, почали домінувати, коли запліднена яйцеклітина продовжувала ділитися. З кожним наступним поколінням клітин вони спостерігали все менше здорових мітохондрій — енергетичних станцій клітин — і все більше мутованих.
Перш ніж команда Міталіпова повністю зрозуміла, чому чи як це сталося, вони поспішно опублікували статтю, що описує цю проблему, яку вони назвали “реверсією”. Їхні дані, опубліковані в листопаді 2016 року, свідчили про те, що приблизно в 15% випадків реверсія може призвести до невдачі MRT, дозволяючи відновитися смертельним дефектам або виникнути новим проблемам зі здоров’ям. Це відкриття викликало хвилювання, але зрештою не завадило Великій Британії рухатися вперед за планом ньюкаслської групи щодо використання переносу пронуклеусів. Група отримала ліцензію на цю роботу в 2017 році.
Міталіпов, якому заборонили проводити власний клінічний експеримент з переносу веретена в США через заборону Конгресу 2015 року, почав оцінювати технологію як потенційне лікування безпліддя. Він і його співавтор Нуно Коста-Борхес з іспанської компанії Embryotools хотіли перевірити ідею, що молоді мітохондрії можуть допомогти подолати низьку якість яйцеклітин — одну з причин невдач ЕКЗ. Вони залучили 25 жінок віком до 40 років, які мали численні невдачі ЕКЗ, до невеликого дослідження, проведеного в Греції. Результати, опубліковані в 2023 році, показали, що перенос веретена може призвести до вагітності. Але він також показав, що реверсія не була лише теоретичною; вона траплялася і в клініках ЕКЗ. Двоє з семи народжених дітей мали суміш мітохондрій від біологічної матері — до 51% у однієї дитини та 35% в іншої — і донора.
Дві групи зараз виявили, що реверсія може траплятися і при переносі пронуклеусів.
Коли минулого року команда Ньюкаслського університету опублікувала статті про народження восьми немовлят, дослідники зазначили, що, хоча діти не мали ознак захворювання, вони виявили низькі рівні реверсії, від 5% до 16%, у трьох з немовлят.
Українська група з клініки “Надія” під керівництвом її директора Валерія Зукіна та ембріолога Павла Мазура також знайшла докази реверсії. З шести дітей, батьки яких дозволили тестування, у двох було виявлено реверсію — один з материнськими мітохондріальними рівнями до 12%, а інший — до 72%, згідно з неопублікованими даними, наданими STAT.
У випадку клініки “Надія” перенос пронуклеусів тестувався як лікування безпліддя, а материнські мітохондрії не несли очевидних мутацій, що викликають захворювання, тому виявлення реверсії є менш тривожним, принаймні з точки зору відомих ризиків, зазначив Жак Коен, нью-йоркський ембріолог, який переглядав дані української групи. Але це додає зростаючих доказів того, що навіть крихітна кількість материнських мітохондрій, що залишилися, може поставити під загрозу ефективність MRT, що було б набагато серйознішою проблемою для людей, які намагаються уникнути передачі мітохондріальних захворювань майбутнім дітям.
“Робити це в сім’ї, ураженій мітохондріальним захворюванням, — це великий ризик”, — сказав Коен. “Сфера показує, що це погана ідея”.
Коен, який хотів би, щоб було запроваджено мораторій на використання MRT для запобігання мітохондріальним захворюванням, перебуває на одному з крайніх рубежів етичної дискусії щодо того, що робити з цією новою інформацією. Він та інші вважають, що найрозумніше призупинити дослідження з нинішніми версіями технології, доки вчені не зможуть з’ясувати, як мінімізувати ризики реверсії. Це дозволило б вченим у Великій Британії продовжувати спостерігати за вже народженими дітьми, щоб побачити, чи зростатиме кількість дефектних мітохондрій з часом, і контролювати будь-які пов’язані з цим проблеми зі здоров’ям.
Гвідо Пеннінгс, біоетик з Генуезького університету в Бельгії, стверджував, що через залишковий ризик серйозних захворювань у нащадків носіїв мітохондріальних мутацій, MRT слід розробляти в ретельно контрольованих експериментах лише для пар, які страждають на безпліддя. Це дозволило б дослідникам розібратися в таємниці реверсії — висновки, які могли б призвести до більш досконалих методів MRT — не піддаючи майбутніх дітей відомим ризикам.
Це також дозволило б вченим вивчати невідомі ризики, пов’язані з невідповідністю між мітохондріальною ДНК донора та ядерною ДНК матері. (Мітохондріальна ДНК зазвичай успадковується від матері.) Деякі дослідження на мишах припускають, що це явище може призвести до проблем з імунною системою або інших ненавмисних ускладнень зі здоров’ям. Також надходили повідомлення про те, що миші, які несуть суміш мітохондріальної ДНК від двох тварин, мали поведінкові, когнітивні та інші аномалії.
Більшість етиків та вчених, з якими розмовляла STAT, не зайшли так далеко, як Пеннінгс. Але зростає визнання того, що заборони на експерименти з MRT у контексті безпліддя слід переглянути.
У 2024 році Естер Браун з Інституту медичної етики та історії медицини Рурського університету в Німеччині виклала аргументи на користь зміни законів у Великій Британії та Австралії, щоб дозволити клінічні випробування для лікування безпліддя, підкресливши, що попередні етичні оцінки, можливо, недооцінили як ризики MRT для запобігання мітохондріальним захворюванням, так і страждання, спричинені мимовільним бездітністю. Вона наголосила, що це не слід сприймати як етичний дозвіл для зростаючої глобальної індустрії “МРТ-туризму”.
“Здається очевидним, що рутинне клінічне використання нової медичної процедури є неприпустимим до тих пір, поки клінічні випробування не встановлять, що процедура є ефективною”, — написала Браун. “Однак це не означає, що проведення таких клінічних випробувань саме по собі є неприпустимим”.
Представник британського регуляторного органу з питань фертильності — Управління з питань людського запліднення та ембріології — повідомив STAT електронною поштою, що його науковий комітет розглядав дослідження, які вивчають використання MRT для лікування безпліддя, але наразі лише особи, які мають дуже високий ризик передачі серйозного мітохондріального захворювання своїм дітям, мають право на це лікування.
Протягом останнього року кілька дослідницьких груп з усього світу зробили рекомендації щодо політики, як такі клінічні випробування можуть відповідально проводитися. У березні група під керівництвом Смітса в Нідерландах запропонувала поетапний підхід для першого виявлення та визначення типів безпліддя, які MRT може правдоподібно вирішити, потім вивчення її впливу в лабораторії, перш ніж переходити до невеликих пілотних досліджень для тестування її ефективності лише у пацієнтів з цими специфічними умовами безпліддя. Це дозволило б галузі більш критично оцінити, з якими станами MRT може безпечно впоратися. Терміновість зросла, зазначив Смітс, оскільки MRT все частіше впроваджується комерційними клініками як універсальна додаткова послуга, незважаючи на відсутність чітких доказів.
“Як біолог, я завжди хочу знати, що втручання, яке я роблю, спрямоване на причину чогось, що ви хочете вирішити”, — сказав Смітс. “Отже, це може бути актуальним для певних підгруп безпліддя, де зміна мітохондрій та материнських факторів в яйцеклітині дійсно дозволяє ембріону розвиватися. Але це не стосується випадків, пов’язаних з віком”.
Прикладом того, що пропонує група Смітса, вже здійснюється в сусідній Бельгії, в Генуезькому університеті. Протягом останніх кількох років Домінік Ступ, фахівець з фертильності, та Бьорн Хайндрікс, репродуктивний генетик, досліджували молекулярні причини найскладніших випадків безпліддя. Вони допомогли визначити клінічні критерії діагностики таких випадків, які зазвичай об’єднуються під терміном OZEMA — затримка дозрівання ооцитів/зигот/ембріонів. У ще неопублікованому дослідженні, що охоплює десятки тисяч циклів ЕКЗ у клініці фертильності Генуезького госпіталю та співпрацюючій клініці в США, Boston IVF, вони виявили, що OZEMA, схоже, трапляється у всіх вікових групах більш-менш однаково.
Команда Ступа звернулася до бельгійських регуляторів за дозволом на вивчення впливу технологій ядерного переносу на трьох різних групах пацієнтів — осіб з історією мітохондріальних захворювань, пацієнтів з OZEMA та жінок репродуктивного віку. План, як він повідомив STAT, полягає в тому, щоб спочатку лікувати по сім пацієнтів у кожній групі. Наразі уряд дав зелене світло для перших двох, і Ступ сподівається розпочати набір пацієнтів цієї осені, а перші результати очікуються наступного року.
Його команда все ще генерує доклінічні дані, щоб обґрунтувати проведення процедури для групи пацієнтів похилого віку.
“Пацієнтська група, де етичний комітет знаходить найменше проблем, на мою думку, є найбільш ризикованою групою”, — сказав Ступ, маючи на увазі сім’ї з мітохондріальними захворюваннями. “Для пацієнтів похилого віку та пацієнтів з OZEMA ситуація інша. Може існувати ризик, про який ми не знаємо. Але якщо там є ризик, він також буде у пацієнтів з мітохондріальними захворюваннями, на додаток до ризику цих аномальних мітохондрій. Тому ці пацієнти потребують дуже хорошого консультування перед проведенням процедури”.
Мері Герберт — колишній керівник ньюкаслської групи, яка кілька років тому переїхала до Університету Монаша в Мельбурні — заявила, що інформування батьків про відомі та невідомі ризики, а також довгостроковий моніторинг здоров’я будь-яких народжених дітей є важливими для етичного використання MRT. “Ми вже десять років знаємо, що MRT може не працювати у всіх випадках”, — сказала вона STAT.
Її власні доклінічні дослідження, на додаток до даних групи Міталіпова, свідчили про те, що MRT може знизити ризик мітохондріальних захворювань, але не може гарантувати запобігання. Саме так слід описувати це потенційним пацієнтам, а не “як засіб запобігання” мітохондріальним захворюванням, зазначила вона.
Дотепер клінічні дані програми Ньюкасла показали, що MRT призвела до зменшення передачі мутацій, що викликають захворювання, на 75% до 100%. Навіть у випадках, коли спостерігалася реверсія, рівень мутованих мітохондрій був нижчим за пороговий рівень 50%, при якому очікується виникнення симптомів захворювання. Група Герберт у Монаші навчає ембріологів з MRT і готується звернутися до австралійського уряду за дозволом розпочати клінічне випробування у жінок, які є носіями мітохондріальних мутацій. Воно включатиме подальші дослідження будь-якої перенесеної мутованої мітохондріальної ДНК “для забезпечення стабільності рівнів з часом і в різних системах органів”, зазначила Герберт.
Інформація підготовлена на основі матеріалів: www.statnews.com